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THROMBOPHILIES
et GROSSESSE
Conduite
à tenir
Docteur
Sophie VANDERSTICHELE
Cours
du 07/2/2003
(Mis
en page par E.ARDIET le 16/4/03 d'après le support de cours remis
par l'enseignant)
PLAN:
DEFINITION
:
- Définition biologique
: Hypercoagulabilité
- Définition clinique
: Prédisposition aux thromboses veineuses
- 2 types de thrombophilies
:
- constitutionnelle
:
- déficit
en Antithrombinc AT, PC, PS
- anomalie
d'un de leur substrat : FactV Fact II j
- acquise
:
- Syndromes
myéloprolifératifs
- Néoplasmes
- Anticoagulant
lupique, syndrome des antiphospholipides
- Facteurs de risque
surajoutés : acte chirurgical, immobilisation prolongée, prise d'oestro-progestatifs,
surcharge pondérale grossesse.
- La notion de thrombophilie
chez une femme enceinte signifie risque thrombo-embolique surajouté
et doit faire discuter une prophylaxie anticoagulante, en particulier
quand la patiente présente des antécédents thrombotiques personnels.
PHYSIOLOGIE
DE L'HEMOSTASE :
- L'hémostase est
un système complexe dont le mécanisme est déclenché dans le secteur
extra-vasculaire pour arrêter une hémorragie.
- La thrombose
résulte d'une activation de l'hémostase à l'intérieur du système vasculaire.
- Une cascade d'activation
enzymatique est mise en jeu et aboutit à la formation de thrombine.
- Celle-ci générée
localement et à forte concentration à la surface des plaquettes activées
coagule le fibrinogène et accélère sa propre formation en activant les
facteurs V et VIII.
- Le caillot de fibrine
est ensuite éliminé par processus de fibrinolyse.
- La thrombine diluée
dans le flux circulatoire est maintenue en dessous d'un seuil critique
par deux mécanismes principaux inhibiteurs que sont l'antithrombine
et le système de la protéine C.
- Ces inhibiteurs
de la coagulation sont des glyco-protéines plasmatiques synthétisées
par l'hépatocyte et réparties en deux groupes selon leur mode d'action
:
- Le groupe
des inhibiteurs des serines protéases (l'antithrombine, le
second cofacteur de l'héparine) neutralise certaines enzymes protéasiques
de la coagulation (facteurs IXa,Xa,Xa,Xlla, thrombine et kallicréine)
et forme des complexes inactifs avec la thrombine et les autres
serines protéases
- Le groupe
du système de la protéine C (protéines C et S, thrombomoduline)
dégrade par protéolyse les facteurs Va et VIIIa, cofacteurs indispensables
à la génération de thrombine. Synthèse de protéine C et S vitamine
K dépendante --> déficits acquis après prise d'AVK. (pas de
dosage sous AVK)
LES
DIFFERENTES THROMBOPHILIES
1-
Les déficits en inhibiteurs de la coagulation :
Les
déficits en protéine C et S:
- Déficit en protéine
C : prévalence 0.3 % en pop générale, représentant 3 % des patients
atteints de maladies thrombo-embolique (MTE)
- Déficit en protéine
S : prévalence 0.7 à 2.3% en pop générale, représentant 2 à3
% des MTE
- Quantitatif ou
qualitatif
- Transmission autosomique
dominante à expression clinique variable, gravité de l'homozygotie
- Observés dans
toutes les populations
- Entraînent le plus
souvent des thromboses veineuses profondes des membres inférieurs compliqués
ou non d'embolies pulmonaires ainsi que des thrombophlébites cérébrales.
Les thromboses artérielles sont plus rares.
- Déficit en protéine
C : accidents thrombotiques veineux vers 20 ans (prot C = 50 %); nouveau-né
avec purpura fulminans (PC < 1%) en cas de déficitdéficit homozygote
- Déficit en protéine
S : déficit partiel = accidents thrombo-emboliques récidivants, 1er
accident thrombotique entre 15 et 50 ans, souvent déclenché par un facteur
extérieur. Déficit complet = purpura fulminans chez le NN
Le
déficit en antithrombine :
- Prévalence 0.3
% en pop générale
- 1à 2 % des MTE
- Quantitatif ou
qualitatif
- Transmission autosomique
dominante à expression clinique variable, gravité de l'homozygotie
- Observés dans
toutes les populations
- Le plus grave des
déficits.
- 1er accident thrombotique
vers 18 ans (âge moyen), accident souvent provoqué
- Mortalité par thrombose
élevée
- A 50 ans 70 % des
porteurs ont thrombosé
2-
La résistance à la protéine C activée :
- (En présence de
PCa purifiée, le temps de coagulation d'un patient thrombophile ne s'allonge
pas suffisamment)
- Génotype: mutation
ponctuelle du gène codant pour le facteur V (transformation Arginine
en Glutamine en position 506), localisée
sur le site exact d'action de la protéine C activée qui ne peut plus
exercer son activité protéolytique anticoagulante
- Phénotype : Résistance
à la PCa. C'est la plus fréquente anomalie génétique associée à la MTE
20 à 30% des patients atteints d'une MTE présentent une résistance à
la protéine C activée et sont porteurs d'une mutation du facteur V Leiden
- Transmission autosomique
dominante, hétérozygote ou homozygote
- Population d'origine
caucasienne en Europe et en Amérique du nord, mutation plus fréquente
en Suède en Alsace et en Grèce
- Facteur de risque
de thrombose veineuse profonde uniquement
- Prévalence en population
générale = 2 à 10%
- Mutation hétérozygote
: risque de TVP x 5 à l0
- Homozygote : risque
x 50 à 80
- Association mutation
facteur V leiden et contraception OP = risque TVP x 35
3-
Mutation 20210 du gène de la prothrombine :
- Génotype : Mutation
ponctuelle en position 20210 du gène de la prothrombine (facteur II).
Mutation du Facteur II Leiden
Phénotype : Augmentation de la prothrombine plasmatique
- Même distribution
géographique avec fréquence plus élevée dans le sud de l'Europe
- Prévalence en
pop générale 2 à 4 %
- Observée chez
8 à 10 % des MTE
- Risque de TVP
X 3 à 5
4-
Hyperhomocystéimémie
- A l'état homozygote
la mutation C 6777 dans le gène de la MTHFR confère à l'enzyme des propriétés
thermolabiles qui peuvent être responsable d'hyperhomocystéinémie modérée
qui n'apparaît pas augmenter le risque deTVP.
- La mutation MTHFR
n'augmente le risque thrombotique que lorsqu'elle est associée à une
mutation du facteur V ou II Leiden.
- Risque thrombotique
:
5-
Risque relatif de thrombose en fonction des différentes thrombophilies:
|
Risque
relatif |
Incidence
annuelle (%) |
Normal |
1 |
0.008 |
Déficit
en facteur II |
x
2.8 |
0.02 |
Oestroprogestatifs |
x
4 |
0.03 |
Facteur
V hétérozygote |
x
7 |
0.06 |
OP + Facteur
V hétérozygote |
x
35 |
0.3 |
Facteur
V homozygote |
x
80 |
0.5
- 1 |
QUI,
QUAND et COMMENT EXPLORER ?
QUI
?
- si la patiente
présente des antécédents personnels ou familiaux de thromboses veineuses
et/ou artérielles à répétition.
- un seul antécédent
thrombotique si âge inférieur à 45 ans, localisation inhabituelle, embolie
pulmonaire inexpliquée.
- TVP ambulatoire
- lorsqu'il existe un déficit connu dans la fratrie ou chez les ascendants.
- antécédents de
pathologies obstétricales à type de MIU, prééclampsie, éclampsie, RCIU
QUAND
?
- à distance d'une
thrombose
- à distance d'un
traitement par anticoagulant et par AVK
- à distance de la
grossesse
- en dehors d'une
contraception contenant des oestrogènes
COMMENT
?
- Information donnée
par un médecin compétent avec consentement éclairé (biologie moléculaire),
information orale et écrite avec consentement signé.
- Résultat annoncé
par un médecin qualifié en consultation.
- Secret Médical
(recommandations de la société Française de Génétique Humaine / Comité
National d'Ethique Français/ Décret du 23/06/2000)
THROMBOPHILIE
ET GROSSESSE :
Risque
thrombotique multigénique et multifactoriel: la grossesse constitue un
facteur de risque de TVP
- hypercoagulabilité
physiologique par augmentation des facteurs de la coagulation et baisse
parallèle des inhibiteurs de la coagulation:taux plasmatique de la protéine
S effondrée dès le premier trimestre et baisse modérée de l'AT, taux
normaux de la protéine C
- stase sanguine
et lésion vasculaire pelvienne
- facteurs de risque
surajoutés: surcharge pondérale, multiparité, âge > 35 ans, alitement,
insuffisance veineuse, chir, césarienne...
Risque
thrombotique:
- Les déficits en
AT sont ceux qui présentent le plus de risque
- La mutation du
Facteur V Leiden est l'anomalie la plus fréquemment rencontrée chez
les femmes qui ont fait une TVP pdt la grossesse ou le post-partum
- Le risque est
surtout concentré sur le 3e trimestre et le post-partum.
Risque
obstétrical :
- Prévalence accrue
des thrombophilies constitutionnelles chez les femmes présentant une
complication obstétricale associée à une insuffisance utéro- placentaire
: pertes fœtales tardives, prééclampsie sévère, hématome rétroplacentaire,
MIU et RCIU
- Mais toutes les
thrombophilies (biologique familiale) ne se traduisent pas par une pathologie
thrombo-embolique ou obstétricale.
PREVENTION
:
- En dehors du déficit
en Anti-thrombine qui nécessite indiscutablement une prophylaxie systématique
par héparine, il n'existe pas de consensus sur la prophylaxie à proposer
aux autres thrombophilies constitutionnelles.
- Le rapport bénéfice
risque devra être évalué au cas par cas en tenant compte des facteurs
de risque surajoutés et de l'histoire personnelle et familiale.
- Le traitement prophylacyique
ophylactique est poursuivi 6 semaines en post- partum.
- Protocole
local Jeanne de Flandre
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