THROMBOPHILIES et GROSSESSE

Conduite à tenir

Docteur Sophie VANDERSTICHELE

Cours du 07/2/2003

(Mis en page par E.ARDIET le 16/4/03 d'après le support de cours remis par l'enseignant)

 

PLAN:

 

 

DEFINITION :

  • Définition biologique : Hypercoagulabilité
  • Définition clinique : Prédisposition aux thromboses veineuses
  • 2 types de thrombophilies :
    • constitutionnelle :
        • déficit en Antithrombinc AT, PC, PS
        • anomalie d'un de leur substrat : FactV Fact II j
    • acquise :
        • Syndromes myéloprolifératifs
        • Néoplasmes
        • Anticoagulant lupique, syndrome des antiphospholipides
  • Facteurs de risque surajoutés : acte chirurgical, immobilisation prolongée, prise d'oestro-progestatifs, surcharge pondérale grossesse.
  • La notion de thrombophilie chez une femme enceinte signifie risque thrombo-embolique surajouté et doit faire discuter une prophylaxie anticoagulante, en particulier quand la patiente présente des antécédents thrombotiques personnels.

 

 

PHYSIOLOGIE DE L'HEMOSTASE :

  • L'hémostase est un système complexe dont le mécanisme est déclenché dans le secteur extra-vasculaire pour arrêter une hémorragie.
  • La thrombose résulte d'une activation de l'hémostase à l'intérieur du système vasculaire.
  • Une cascade d'activation enzymatique est mise en jeu et aboutit à la formation de thrombine.
  • Celle-ci générée localement et à forte concentration à la surface des plaquettes activées coagule le fibrinogène et accélère sa propre formation en activant les facteurs V et VIII.
  • Le caillot de fibrine est ensuite éliminé par processus de fibrinolyse.
  • La thrombine diluée dans le flux circulatoire est maintenue en dessous d'un seuil critique par deux mécanismes principaux inhibiteurs que sont l'antithrombine et le système de la protéine C.
  • Ces inhibiteurs de la coagulation sont des glyco-protéines plasmatiques synthétisées par l'hépatocyte et réparties en deux groupes selon leur mode d'action :
      • Le groupe des inhibiteurs des serines protéases (l'antithrombine, le second cofacteur de l'héparine) neutralise certaines enzymes protéasiques de la coagulation (facteurs IXa,Xa,Xa,Xlla, thrombine et kallicréine) et forme des complexes inactifs avec la thrombine et les autres serines protéases
      • Le groupe du système de la protéine C (protéines C et S, thrombomoduline) dégrade par protéolyse les facteurs Va et VIIIa, cofacteurs indispensables à la génération de thrombine. Synthèse de protéine C et S vitamine K dépendante --> déficits acquis après prise d'AVK. (pas de dosage sous AVK)

 

 

LES DIFFERENTES THROMBOPHILIES

1- Les déficits en inhibiteurs de la coagulation :

Les déficits en protéine C et S:

  • Déficit en protéine C : prévalence 0.3 % en pop générale, représentant 3 % des patients atteints de maladies thrombo-embolique (MTE)
  • Déficit en protéine S : prévalence 0.7 à 2.3% en pop générale, représentant 2 à3 % des MTE
  • Quantitatif ou qualitatif
  • Transmission autosomique dominante à expression clinique variable, gravité de l'homozygotie
  • Observés dans toutes les populations
  • Entraînent le plus souvent des thromboses veineuses profondes des membres inférieurs compliqués ou non d'embolies pulmonaires ainsi que des thrombophlébites cérébrales. Les thromboses artérielles sont plus rares.
  • Déficit en protéine C : accidents thrombotiques veineux vers 20 ans (prot C = 50 %); nouveau-né avec purpura fulminans (PC < 1%) en cas de déficitdéficit homozygote
  • Déficit en protéine S : déficit partiel = accidents thrombo-emboliques récidivants, 1er accident thrombotique entre 15 et 50 ans, souvent déclenché par un facteur extérieur. Déficit complet = purpura fulminans chez le NN

Le déficit en antithrombine :

  • Prévalence 0.3 % en pop générale
  • 1à 2 % des MTE
  • Quantitatif ou qualitatif
  • Transmission autosomique dominante à expression clinique variable, gravité de l'homozygotie
  • Observés dans toutes les populations
  • Le plus grave des déficits.
  • 1er accident thrombotique vers 18 ans (âge moyen), accident souvent provoqué
  • Mortalité par thrombose élevée
  • A 50 ans 70 % des porteurs ont thrombosé

 

2- La résistance à la protéine C activée :

  • (En présence de PCa purifiée, le temps de coagulation d'un patient thrombophile ne s'allonge pas suffisamment)
  • Génotype: mutation ponctuelle du gène codant pour le facteur V (transformation Arginine en Glutamine en position 506), localisée sur le site exact d'action de la protéine C activée qui ne peut plus exercer son activité protéolytique anticoagulante
  • Phénotype : Résistance à la PCa. C'est la plus fréquente anomalie génétique associée à la MTE
    20 à 30% des patients atteints d'une MTE présentent une résistance à la protéine C activée et sont porteurs d'une mutation du facteur V Leiden
  • Transmission autosomique dominante, hétérozygote ou homozygote
  • Population d'origine caucasienne en Europe et en Amérique du nord, mutation plus fréquente en Suède en Alsace et en Grèce
  • Facteur de risque de thrombose veineuse profonde uniquement
  • Prévalence en population générale = 2 à 10%
  • Mutation hétérozygote : risque de TVP x 5 à l0
  • Homozygote : risque x 50 à 80
  • Association mutation facteur V leiden et contraception OP = risque TVP x 35

 

3- Mutation 20210 du gène de la prothrombine :

  • Génotype : Mutation ponctuelle en position 20210 du gène de la prothrombine (facteur II). Mutation du Facteur II Leiden
    Phénotype : Augmentation de la prothrombine plasmatique
  • Même distribution géographique avec fréquence plus élevée dans le sud de l'Europe
  • Prévalence en pop générale 2 à 4 %
  • Observée chez 8 à 10 % des MTE
  • Risque de TVP X 3 à 5

 

4- Hyperhomocystéimémie

  • A l'état homozygote la mutation C 6777 dans le gène de la MTHFR confère à l'enzyme des propriétés thermolabiles qui peuvent être responsable d'hyperhomocystéinémie modérée qui n'apparaît pas augmenter le risque deTVP.
  • La mutation MTHFR n'augmente le risque thrombotique que lorsqu'elle est associée à une mutation du facteur V ou II Leiden.
  • Risque thrombotique :

 

5- Risque relatif de thrombose en fonction des différentes thrombophilies:

  Risque relatif Incidence annuelle (%)
Normal 1 0.008
Déficit en facteur II x 2.8 0.02
Oestroprogestatifs x 4 0.03
Facteur V hétérozygote x 7 0.06
OP + Facteur V hétérozygote x 35 0.3
Facteur V homozygote x 80 0.5 - 1

 

 

QUI, QUAND et COMMENT EXPLORER ?

QUI ?

  • si la patiente présente des antécédents personnels ou familiaux de thromboses veineuses et/ou artérielles à répétition.
  • un seul antécédent thrombotique si âge inférieur à 45 ans, localisation inhabituelle, embolie pulmonaire inexpliquée.
  • TVP ambulatoire - lorsqu'il existe un déficit connu dans la fratrie ou chez les ascendants.
  • antécédents de pathologies obstétricales à type de MIU, prééclampsie, éclampsie, RCIU

 

QUAND ?

  • à distance d'une thrombose
  • à distance d'un traitement par anticoagulant et par AVK
  • à distance de la grossesse
  • en dehors d'une contraception contenant des oestrogènes

 

COMMENT ?

  • Information donnée par un médecin compétent avec consentement éclairé (biologie moléculaire), information orale et écrite avec consentement signé.
  • Résultat annoncé par un médecin qualifié en consultation.
  • Secret Médical (recommandations de la société Française de Génétique Humaine / Comité National d'Ethique Français/ Décret du 23/06/2000)

 

 

THROMBOPHILIE ET GROSSESSE :

Risque thrombotique multigénique et multifactoriel: la grossesse constitue un facteur de risque de TVP

  • hypercoagulabilité physiologique par augmentation des facteurs de la coagulation et baisse parallèle des inhibiteurs de la coagulation:taux plasmatique de la protéine S effondrée dès le premier trimestre et baisse modérée de l'AT, taux normaux de la protéine C
  • stase sanguine et lésion vasculaire pelvienne
  • facteurs de risque surajoutés: surcharge pondérale, multiparité, âge > 35 ans, alitement, insuffisance veineuse, chir, césarienne...

 

Risque thrombotique:

  • Les déficits en AT sont ceux qui présentent le plus de risque
  • La mutation du Facteur V Leiden est l'anomalie la plus fréquemment rencontrée chez les femmes qui ont fait une TVP pdt la grossesse ou le post-partum
  • Le risque est surtout concentré sur le 3e trimestre et le post-partum.

 

Risque obstétrical :

  • Prévalence accrue des thrombophilies constitutionnelles chez les femmes présentant une complication obstétricale associée à une insuffisance utéro- placentaire : pertes fœtales tardives, prééclampsie sévère, hématome rétroplacentaire, MIU et RCIU
  • Mais toutes les thrombophilies (biologique familiale) ne se traduisent pas par une pathologie thrombo-embolique ou obstétricale.

 

PREVENTION :

  • En dehors du déficit en Anti-thrombine qui nécessite indiscutablement une prophylaxie systématique par héparine, il n'existe pas de consensus sur la prophylaxie à proposer aux autres thrombophilies constitutionnelles.
  • Le rapport bénéfice risque devra être évalué au cas par cas en tenant compte des facteurs de risque surajoutés et de l'histoire personnelle et familiale.
  • Le traitement prophylacyique ophylactique est poursuivi 6 semaines en post- partum.
  • Protocole local Jeanne de Flandre

 

 

 

 

Pour en savoir plus...
(liens proposés par E.ARDIET):